公元215年，也就是刘备得益州的第二年，孙权向刘备索取荆州。刘备答复说：要取得凉州才能奉还。刘备的托词激怒了孙权。孙权就派遣吕蒙袭取了长沙、零陵、桂阳三郡。刘备立即引兵五万下公安（今湖北公安），想重新夺回三郡。但这时曹操已攻取了汉中，刘备担心曹操趁机进攻益州，只得与孙权和解，以湘水为界，中分荆州：江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、零陵、武陵三郡归刘备。这样，脆弱的孙刘联盟总算勉强维持下来，但裂痕已无法弥补。对东吴来说，荆州位于上游，威胁其安全，势在必夺，“竟长江所极，据而有之”（《三国志·鲁肃传》），乃是既定方针；对西蜀来说，荆州是北定中原的捷径，势在必守。此次刘备仓促出兵，凭借武力而未能保全荆州江南三郡，运用外交又未能弥补裂痕。这为后来关羽失荆州埋下了祸根。
汉中是巴蜀门户，刘备本该在取得益州之后，命一偏师，乘胜北进，一举而下。但他却舍此而与孙权争南三郡。争而不得，反被曹操占了汉中。刘备不得不亡羊补牢，引军返回江州。他命黄权领兵迎张鲁，可是张鲁已经投降曹操，曹操派夏侯渊、张郃驻扎汉中，时常侵犯巴郡边界。刘备令张飞进兵宕渠（今四川渠县），大破张郃，暂时解除了曹兵对益州的威胁。